Die Kathedrale Santa Maria la Menor mit ihrer wunderschönen, mit ockerfarbenen Korallensteinen errichteten Fassade und dem unschätzbar wertvollen Silberaltar ist die erste Kathedrale der Neuen Welt. Die Bauarbeiten begannen 1514 und endeten 1542 - mit Ausnahme des Glockenturms, der nie fertig gestellt wurde. Ursprünglich wurde sie aus Lehm gebaut, das Dach bestand aus Palmblättern. Der Boden ist aus Ziegel und das Mobiliar aus massivem Mahagoniholz. Das Haupttor umfasst eine riesige, 2,5 Tonnen schwere Tür, die aus der Anfangszeit der Kathedrale stammt und anlässlich des 500. Jahrestages der Entdeckung Amerikas restauriert wurde. Der Außenbereich der Kathedrale wurde im Renaissance-Stil errichtet, im Inneren findet man gotische Gewölbe. Die unterschiedlichen Baustile sind darauf zurückzuführen, dass sich die Bauzeit über mehrere Epochen ausdehnte und sie mehrfach infolge von Erdbeben renoviert wurde. Sie diente für den englischen Seeräuber Sir Francis Drake, der Santo Domingo 1586 einnahm, als Hauptquartier. Einer der "Lieblingsplätze" der Fremdenführer ist die links vom Altar gelegene, erste Kapelle, in der Francis Drake seine Hängematte aufgehängt und die Nase einer Statue versehentlich mit einem Säbelhieb abgeschnitten haben soll! Die sterblichen Überreste von Christoph Kolumbus ruhten im Marmormausoleum einer der 14 kleinen Innenkapellen (dies war der ausdrückliche Wunsch Kolumbus), bis diese 1785 nach Sevilla... bzw. 1992 in den Faro de Colon überführt wurden (die beiden Länder streiten sich nämlich darüber, wer nun tatsächlich im Besitz der "echten" sterblichen Überreste des berühmten Seefahrers ist!). Die Kathedrale erhebt sich hoheitsvoll auf der Plaza de Colon (der ehemaligen Plaza Mayor), in deren Mitte die Bronze- und Granitstatue von Christoph Kolumbus thront, die 1887 von dem französischen Künstler Gilbert geschaffen wurde. Der angenehm schattige Platz wird von zahlreichen Cafés, Kunstgalerien, Zigarrenläden usw. gesäumt. Hier beginnt auch die "El Conde", eine lange und belebte Fußgängerstraße mit zahlreichen Einkaufsmöglichkeiten.