Die 1496 von Don Bartolome Colombo (Gouverneur von Terres de Frontières) gegründete Stadt Santo Domingo de Guzman war die erste Stadt der Neuen Welt. Die 1502 von Nicolas de Ovando errichtete "Zona Colonial", eine Stadt in der Stadt, die zum Weltkulturerbe der UNESCO zählt, ist der historische Kern der Hauptstadt und kann mit den meisten Monumenten aufwarten. Er ist zwar nur drei Quadratkilometer groß, lädt aber zu wunderschönen Spaziergängen ein. Die gepflasterten Straßen und die jahrhundertealten Fassaden der Kolonialbauten dienen als Kulisse für malerische Bars und Cafés, Restaurants und Hotels, die teilweise in den historischen Gebäuden selbst untergebracht sind. Für den Besuch der Zona Colonial sollten Sie mindestens einen halben Tag einplanen. Sehr zu empfehlen ist auch ein abendlicher Spaziergang durch die Gassen, wenn die Bars sich langsam mit Leben füllen und die historischen Bauten beleuchtet sind. Sofern nicht gerade der Strom abgeschaltet wird... Außerhalb der Saison (Juli - August) passiert dies aus Einsparungsgründen recht häufig.

Die Sehenswürdigkeiten konzentrieren sich auf drei Hauptstraßen:
Im Herzen der Fußgängerzone Calle de Las Damas kann man die ehemalige Festung Fuerte Del Homenaje (Beiname "Fortaleza"), das Casa de Bastidas und den Palacio de los Capitanes, das Casa de Ovando - in dem ein prachtvolles Hotel untergebracht ist - mit seinem berühmten, im gotisch-isabellischen Stil errichteten Portal bewundern.
In der Calle Isabela la Catolica liegt die 1518 errichtete Kathedrale Santa Maria la Menor, die Primada de America (das Wahrzeichen der Insel), der Palacio de Borgella, die beeindruckenden Ruinen von San Francisco, das Casa Del Duarte und die Kirche von Santa Barbara.
Auch die Kirche Regina Angelorum in der Calle Padre Billini, dessen Bau mehr als 200 Jahre gedauert hat, die Kirche Dominicos, Sitz der ersten Universität Amerikas; das Casa de Tostado, die Kirche Santa Clara, das Casa de Las Monedas und schlussendlich das Tapao-Haus mit der Legende um den mysteriösen Mann mit der Maske sind einen Besuch wert.