Die Kathedrale ist ein hervorragendes Beispiel der Barockkunst und ein Muss für Valetta-Besucher. Mit ihrem Namen erinnert sie an die Bedeutung des Ritterordens des Heiligen Johannes in der religiösen Architektur Maltas. Ihr Äußeres ist sehr schlicht gestaltet und stellt einen scharfen Kontrast zum Kirchenschiff dar, dessen kunstvoll geschnitzte Wände mit Motiven wie Malteserkreuz, Blumen und verschiedenen Wappen dekoriert sind. Der Boden besteht aus Grabplatten aus mehrfarbigem Marmor, denn hier wurden viele bedeutende Ritter und noble Familien des 16. und 17. Jahrhunderts begraben. Die Kathedrale wurde 1816 vom Papst geweiht und teilt ihren Status nunmehr mit der Kathedrale St. Paul & Peter von Mdina.